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【藥品名稱】

    通用名稱：拉米夫定片

    英文名稱：Lamivudine Tablets

    漢語拼音：Lamifuding Pian

【成    份】   

    本品主要成份：拉米夫定

    化學(xué)名稱：(2R-順式) -4-氨基-1-（2-羥甲基-l，3-氧硫雜環(huán)戊-5-基）-1H-嘧啶-2-酮

    化學(xué)結(jié)構(gòu)式：

    分子式：C₈H₁₁N₃0₃S

    分子量：229.26

【性    狀】本品為薄膜衣片，除去包衣后顯白色。

【規(guī)    格】(1)0.15g,  (2)0.3g。

【不良反應(yīng)】

    在用拉米夫定治療HIV-1感染中，有下列不良事件的報告。在許多情況下，并不清楚這些不良事件是藥物相關(guān)的，還是潛在的疾病造成的。有可能與治療相關(guān)的不良事件分別按照身體系統(tǒng)、器官類別和發(fā)生率等列表如下：

    不良反應(yīng)分類的常規(guī)表述為：非常普遍(>10%)，常見(1～10%)，少見(0.1～1%)，罕見(0.0l～0.1%），極罕見（<0.01%）。

血液和淋巴系統(tǒng)癥狀

    少見：嗜中性粒細胞減少、貧血（這兩者有時較嚴重），血小板減少。   

    極罕見：純紅細胞再生障礙。

神經(jīng)系統(tǒng)

    常見：頭痛、失眠。

    極罕見：外周神經(jīng)病變或感覺異常。

呼吸道、胸部和縱膈   

    常見：咳嗽、鼻部癥狀。

胃腸道

    常見：惡心、嘔吐、上腹痛或腹痛、腹瀉。

    罕見：血清淀粉酶升高、胰腺炎。

肝

    少見：肝酶一過性升高(AST、 ALT)。

    罕見：肝炎

皮膚與皮下組織

    常見：皮疹、脫發(fā)。

肌肉骨骼與關(guān)節(jié)組織

    常見：關(guān)節(jié)痛、肌肉功能失調(diào)。

    罕見：橫紋肌溶解。

其它

    常見：疲勞、不適、發(fā)熱。

    在使用核苷類似物的患者，已有發(fā)生乳酸酸中毒通常伴嚴重肝腫大和脂肪肝的病例報告，有時會危及生命（詳見【注意事項】）。

    接受聯(lián)合抗逆轉(zhuǎn)錄藥物治療的HIV患者，可伴發(fā)機體脂肪重新分布（脂肪代謝障礙），包括外周及面部皮下脂肪減少、腹部和內(nèi)臟脂肪增加、乳房增大和頸背部脂肪堆積。

    聯(lián)合抗逆轉(zhuǎn)錄藥物治療可伴發(fā)代謝異常，如高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、胰島素抵抗、高血糖和高乳酸血癥（見【注意事項】）。

【禁    忌】對本品中任一成分過敏的患者禁用。

【注意事項】

1 乳酸性酸中毒／伴脂肪變性的嚴重肝腫大

    在單獨或聯(lián)合使用核苷類似物（包括拉米夫定和其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物）的患者中，有報告出現(xiàn)乳酸性酸中毒病例和伴脂肪變性的嚴重肝腫大病例（包括致死性病例）。多數(shù)出現(xiàn)在女性患者中。肥胖和長期核苷藥物的治療可能是誘發(fā)危險的因素。對于有已知肝病危險因子的病人，給予拉米夫定治療時應(yīng)特別注意，然而，在沒有風(fēng)險因子的病人中，也有類似病例的報道。一旦臨床表現(xiàn)和實驗室檢查結(jié)果提示病人有乳酸性酸中毒或明顯的肝毒性癥狀（包括轉(zhuǎn)氨酶無明顯升高的肝腫大和脂肪變性）時，應(yīng)立即停止拉米夫定的治療。

2 HIV-I/HBV雙重感染患者

    肝炎治療后惡化：在以拉米夫定治療非HIV-1感染病人的慢性乙型肝炎的臨床試驗中，在停止拉米夫定治療后已經(jīng)出現(xiàn)有肝炎惡化的臨床和實驗室證據(jù)。除了HBV-DNA重新出現(xiàn)之外，主要以血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平升高來判斷肝炎惡化。盡管大多數(shù)病例似乎是自限性的，但已有一些死亡病例的報道。在上市后的應(yīng)用中，也發(fā)現(xiàn)在HIV/HBV雙重感染的患者中，當(dāng)HIV的治療方案由含拉米夫定更換為不含拉米夫定的方案后，出現(xiàn)了類似的情況。尚不清楚是否與停用拉米夫定有關(guān)?；颊咴谕Ｖ估追蚨ㄖ委熀蟮闹辽贁?shù)月內(nèi)，必須通過臨床觀察和實驗室檢查密切監(jiān)測。尚無充分的證據(jù)來確定重新啟動拉米夫定治療是否能改變治療后肝炎惡化的進程。

    含拉米夫定產(chǎn)品之間的重要差異：本品的拉米夫定含量大于治療慢性乙型肝炎的lOOmg規(guī)格片劑。后者的劑量并不適用于治療HIV/HBV雙重感染的患者。拉米夫定治療HIV/ HBV雙重感染患者慢性乙型肝炎的安全性和有效性尚未確定。當(dāng)用lOOmg規(guī)格片劑治療尚未被確診或未治療的HIV感染患者的慢性乙型肝炎時，低于治療劑量和不適當(dāng)?shù)膯我恢委熆赡軙?dǎo)致HIV耐藥性的迅速出現(xiàn)，如果決定以拉米夫定治療HIV／HBV雙重感染患者，本品和復(fù)方拉米夫定／齊多夫定片、復(fù)方硫酸阿巴卡韋／拉米夫定片或復(fù)方硫酸阿巴卡韋／拉米夫定／齊多夫定片都應(yīng)該作為合適的聯(lián)合用藥方案中的一部分。

    耐拉米夫定的HBV的出現(xiàn)：在用拉米夫定治療非HIV感染患者的慢性乙型肝炎時，已經(jīng)檢測出對拉米夫定耐藥的HBV病毒株，并伴有療效減低。在接受含拉米夫定的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療方案的HIVI/HBV雙重感染患者中，也有耐拉米夫定的HBV變異株產(chǎn)生的報告。

3 與其它含拉米夫定和恩曲他濱的藥物聯(lián)合使用

    本品不應(yīng)與其它含有拉米夫定的產(chǎn)品聯(lián)合使用，包括復(fù)方拉米夫定／齊多夫定片、復(fù)方硫酸阿巴卡韋和拉米夫定片或復(fù)方硫酸阿巴卡韋／拉米夫定／齊多夫定片；或含有恩曲他濱的產(chǎn)品，包括復(fù)方依非韋侖／恩曲他濱／替諾福韋）片、恩曲他濱膠囊或復(fù)方恩曲他濱/替諾福韋片。

4 與以干擾素和利巴韋林為主的治療方案聯(lián)合使用

    體外研究表明，利巴韋林可以降低拉米夫定等嘧啶核苷類似物的磷酸化。盡管在對HIV/HCV雙重感染病人進行利巴韋林與拉米夫定聯(lián)合給藥時并沒有發(fā)現(xiàn)藥代和藥效相互作用的證據(jù)，但在接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物和干擾素α（有或無利巴韋林）聯(lián)合治療的HIV/HCV雙重感染病人中，有肝失代償（甚至死亡）的病例出現(xiàn)。對于接受干擾素α（有或無利巴韋林）和拉米夫定聯(lián)合治療的病人，應(yīng)密切監(jiān)測治療相關(guān)的毒性，尤其對肝失代償?shù)幕颊?。從醫(yī)學(xué)角度而言，停止使用拉米夫定是合適的措施。如果觀察到臨床毒性惡化，包括肝臟失代償（如Childs Pugh>6），應(yīng)當(dāng)考慮降低劑量或停止使用干擾素α或／和利巴韋林。

5 胰腺炎

    對于使用過抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物、有胰腺炎病史或有其他胰腺炎重大風(fēng)險因素的患兒，應(yīng)當(dāng)慎用本品。當(dāng)出現(xiàn)胰腺炎的臨床體征癥狀或?qū)嶒炇抑笜?biāo)異常時，應(yīng)立即停用本品。

6 免疫重建炎性綜合征 

    在接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物（包括拉米夫定）聯(lián)合治療的患者中，有發(fā)生免疫重建炎性綜合征的病例報道。在聯(lián)合治療的開始期，患者的免疫系統(tǒng)會出現(xiàn)對非活性的或殘留的機會性感染原（例如，鳥分支桿菌、巨細胞病毒、耶氏肺孢子菌肺炎、結(jié)核）產(chǎn)生免疫應(yīng)答，對此需要進一步的評估和治療。

7 脂肪再分布

    體脂重新分布和積聚包括向心性肥胖、頸背性肥胖（水牛背）、外周消瘦、面部消瘦、乳房增大、類庫興綜合征，在給予抗逆轉(zhuǎn)錄藥物治療中均有發(fā)現(xiàn)。其機理和長期后果尚不明確。因果關(guān)系也尚未確定。   

【孕婦及哺乳期婦女用藥】

    孕婦

    妊娠安全性分級為C級。沒有在孕婦中進行合適和良好對照的臨床研究。大鼠和家兔生殖毒性研究未見致畸性。在接受與人暴露量相似的家兔中，早期胚胎死亡率增加。孕婦必須在對胎兒的潛在益處大于潛在風(fēng)險時方能使用。

    南非進行的兩項臨床研究在孕婦中進行了拉米夫定藥代動力學(xué)研究。研究分析了16名孕期36周婦女服用拉米夫定150mg 一日2次（同服齊多夫定）、10名孕期38周婦女給予拉米夫定150mg一日2次（同服齊多夫定）、10名孕期38周婦女給予拉米夫定300mg一日2次（不用其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物）。拉米夫定的藥代動力學(xué)參數(shù)與未妊娠的成年患者和產(chǎn)后婦女相似。拉米夫定在母體、新生兒和臍帶血清中的濃度基本一致。在一個亞組中，在胎膜自然破裂采集的羊水中拉米夫定的濃度是母親血清濃度的2倍多，分別約為1.2～ 2.5mg/ml（150mg一日2次）和2.1～5.2mg/ml(300mg一日2次）。尚不清楚孕婦拉米夫定相關(guān)不良反應(yīng)的風(fēng)險是否與其他HIV感染患者不同。

    大鼠和家兔生殖毒牲試驗的口服劑量分別為成人劑量的130倍和60倍，沒有發(fā)現(xiàn)與拉米夫定相關(guān)的致畸性。家兔劑量在與人暴露量相似時，出現(xiàn)早期胚胎死亡率增加。但大鼠在使用人暴露量35倍劑量時也沒有出現(xiàn)此現(xiàn)象。基于動物實驗結(jié)果，拉米夫定可以通過胎盤轉(zhuǎn)運到胎兒。

哺乳婦女

    HIV感染母親不要哺乳嬰兒，以避免嬰兒感染HIV病毒。因為哺乳嬰兒可能出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)和HIV感染，所以母親在服用本品時不應(yīng)哺乳。

    拉米夫定可以分泌到人乳。來自接受拉米夫定單藥治療（300mg一日2次）或聯(lián)合治療（拉米夫定150mg一日2次+齊多夫定300mg一日2次）的20名母親的乳汁樣本中檢測到拉米夫定。

【兒童用藥】拉米夫定一日二次與其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物同時使用，可用于3月齡及以上患兒。

【老年用藥】拉米夫定臨床研究中沒有足夠數(shù)量的65歲和以上的老年患者。老年患者的劑量選擇應(yīng)謹慎。由于拉米夫定主要從腎臟排泄，而老年人腎功能減退，建議對老年人腎功能進行監(jiān)測，并依此調(diào)整劑量。   

【藥物相互作用】

    拉米夫定主要通過主動分泌經(jīng)腎臟從尿中排除。與其他藥物同時使用時應(yīng)考慮相互作用的可能性，尤其是其他藥物的主要排除途徑也是通過腎主動排泌（例如甲氧芐啶）時。尚無與拉米夫定腎清除機理相似的藥物相互作用的有關(guān)資料。

1 干擾素和利巴韋林治療方案

    雖然尚無證據(jù)顯示HIV-1/HCV雙重感染病人同時使用利巴韋林和拉米夫定時有藥代和藥效的相互作用，但接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物和干擾素（有或無利巴韋林）聯(lián)合治療的HIV／HCV雙重感染病人中有發(fā)生肝臟失代償（有些是致命的）的報告。

2 扎西他濱

    拉米夫定和扎西他濱能相抑制細胞內(nèi)磷酸化，因此不推薦拉米夫定與扎西他濱合用。

3 甲氧芐啶／磺胺甲噁唑(TMP/SMX)

    不推薦調(diào)整劑量。尚無有關(guān)高劑量TMP/SMX（例如治療PCP時）對拉米夫定藥代影響的資料。

4 與拉米夫定合用未觀察到相互作用的藥物

    一項藥物相互作用的研究結(jié)果顯示拉米夫定和齊多夫定沒有明顯的臨床相互作用。

【藥物過量】

    目前，尚無針對拉米夫定的解毒劑。曾報道一名成年人服用了6克拉米夫定，但沒有臨床體征或癥狀，血液學(xué)檢查正常。在一項臨床研究中有2例患兒藥物過量。一例有一次服用拉米夫定7mg/kg;另一例服用量是5mg/kg，一日2次，共服用30天。上述二例患兒均無臨床體征或癥狀。拉米夫定過量時，持續(xù)血透的臨床益處尚不明確。如果發(fā)生藥物過量，應(yīng)當(dāng)密切觀察病人，需要時可以采取標(biāo)準(zhǔn)的支持治療。

【藥理毒理】

    拉米夫定是一種抗病毒藥。

    微生物學(xué)

    作用機理：拉米夫定在細胞內(nèi)代謝為有活性的5’-三磷，即拉米夫定三磷酸鹽(3TC-TP)。其主要作用機理是拉米夫定三磷酸鹽可作為核苷類似物摻入病毒的DNA，導(dǎo)致DNA鏈合成中止。從而抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶。拉米夫定三磷酸鹽是哺乳動物α，β，γ-DNA聚合酶的弱抑制劑。

    抗病毒作用：在一定數(shù)量細胞株（包括單核細胞和新鮮人外周淋巴細胞）上采用標(biāo)準(zhǔn)易感測定方法評價拉米夫定抗HIV病毒的活性，EC50為0.003～15μM(1μM=O.23μg/mL)。對于從無耐藥相關(guān)氨基酸替代的初期治療患者分離的HIV病毒，平均EC50分別為0.429μM(Vicro分析的COLA40263研究的92份基線樣本)和2.35μM (Monogram Biosciences報告的ESS30009研究的135份基線樣本)，EC50范圍分別為0.222～2.007μM和1.37～3.68μM。在外周血單核細胞上，拉米夫定對不同HIV進化株(A-G)的EC50范圍為0.001～0.12μM，對HIV-2分離株的EC50范圍為0.003～0.120μM。在MT-4細胞上，利巴韋林50μM能使拉米夫定的抗HIV活性降低3.5倍。在HIV感染的MT-4細胞中，與齊多夫定以不同比例組合的拉米夫定顯示具有抗逆轉(zhuǎn)錄病毒活性協(xié)同作用。

    耐藥性：已在細胞培養(yǎng)中分離出耐拉米夫定的HIV變異株?；蛐头治霰砻饔捎贖IV逆轉(zhuǎn)錄酶的密碼子184由編碼蛋氨酸變成編碼異亮氨酸或纈氨酸(M184V/1)，導(dǎo)致特殊的氨基酸取代，從而產(chǎn)生了耐藥性。

    已從患者分離到同時耐拉米夫定和齊多夫定的HIV病毒株。在臨床對照試驗中監(jiān)測臨床分離株對拉夫米定和齊多定的敏感性。在接受拉夫米定單藥治療或接受拉米夫定和齊多夫定聯(lián)合治療的大多數(shù)患者中分離的HIV病毒株能在12周內(nèi)產(chǎn)生表型和基因型耐藥。有些在基線時對齊多夫定耐藥的患者，經(jīng)12周的拉米夫定和齊多夫定聯(lián)合治療后，可以恢復(fù)對齊多夫定的表型敏感性。拉米夫定和齊多夫定的聯(lián)合治療也延緩了耐齊多夫定變異株的出現(xiàn)。

    耐拉米夫定的HBV分離株是在病毒逆轉(zhuǎn)錄酶催化區(qū)YMDD發(fā)生了取代(rtM204V/I)。該取代常伴有其他取代，后者能增強病毒耐拉米夫定程度或作為代償突變以提高復(fù)制能力，其他的耐拉米夫定的HBV分離株包括rtV173L和rtL180M。在其他耐拉米夫定HBV中檢測到的取代還有L80I和A181T。在對同時感染乙肝病毒的HIV-1感染患者接受含拉米夫定的治療方案時，出現(xiàn)類似的HBV變異株。

    交叉耐藥性：耐拉夫米定HIV突變株對去羥肌苷(DDI)和扎西他濱(DDC)有交叉耐藥性。在接受齊多夫定加去羥基昔或扎西他濱治療的一些病人中，分離出對多種逆轉(zhuǎn)錄抑制劑（包括拉夫米定）耐藥的病毒株。

    病毒學(xué)無效的患者在治療中分離的HIV-1病毒株的基因型和表型分析：EPV20001研究：EPV20001試驗中入選的544名病人中有53名(lO%)已確定治療48周時病毒學(xué)無效（血漿HIV RNA水平≥400個拷貝／mL）。28名病人和25名病人分別被隨機分配到拉米夫定每日一次和每天二次組內(nèi)。每日一次組和每日二次組的中位血漿HIV RNA水平基礎(chǔ)值分別為4.9log10如拷貝/mL和4.6log10拷貝/mL。

    每日一次組有22名患者被確認病毒學(xué)無效，對他們在治療期間分離的病毒株的基因型分析表明：無一例病人(0/22)的分離株存在治療出現(xiàn)的與齊多夫定耐藥相關(guān)的氨基酸取代(M41L，D67N，K70R, L210W, T215Y/F，或者K219Q/E)，10例病人(10/22)的分離株存在治療出現(xiàn)的與依非韋倫耐藥相關(guān)的氨基酸取代(LIOO1，KIOIE，K103N，VI08I，or YI81C)，8例患者(8/22)的分離株存在治療出現(xiàn)的與拉米夫定耐藥相關(guān)的氨基酸取代(M184I or M184V)。

    每日二次組中對治療期間從22名病人分離的病毒株的基因型分析表明：有1例(1/22)患者的分離株存在治療出現(xiàn)的耐齊多夫定的取代，7例(7/22)患者的分離株存在治療出現(xiàn)的耐依非韋倫的取代，5例(5/22)患者的分離株存在治療出現(xiàn)的耐拉夫米定取代。

    對每日一次組13例病人的治療期間HIV分離株的基線匹配的表型分析結(jié)果表明：12例患者的病毒分離株對齊多夫定敏感，8例的分離株對依非韋倫敏感性降低25～295倍，7例的分離株對拉夫米定敏感性降低85～299倍。

    對每日二次組13例病人的治療期間HIV分離株的基線匹配的表型分析結(jié)果表明：13例患者的病毒分離株對齊多夫定敏感，3例的分離株對依非韋倫敏感性降低21～342倍，4例的分離株對拉夫米定敏感性降低29～159倍。

    EPV40001研究：50名患者接受齊多夫定300mg每日二次+阿巴卡韋300mg每日二次+拉米夫定300mg每日一次，另外50例患者接受齊多夫定300mg+阿巴卡韋300mg+拉米夫定150mg（均為每日二次給藥）。兩組患者基線的中位血漿HIV RNA水平分別為4.79log10 拷貝/mL和4.836log10拷貝/mL。拉米夫定每日一次組的14例和拉米夫定每日二次組的9例患者都被證實為病毒學(xué)無效。

    拉米夫定每日一次組9例患者在治療中分離的HIV進行的基因型分析表明：6例患者分離株中僅有-個耐阿巴卡韋或拉米夫定相關(guān)的取代(M184V)。對拉米夫定每日二次組6例患者在治療中分離的病毒株的基因型分析表明：有2例僅存在M184V取代，2例患者分離株同時含有M184V取代和耐齊多夫定相關(guān)的氨基酸取代。

    對拉米夫定每日一次組6例患者在治療中分離的HIV的表型分析的結(jié)果表明：4例的HIV分離株對拉米夫定的敏感性降低32～53倍，6例患者的分離株均對齊多夫定敏感。

    對拉米夫定每日二次組4例患者在治療中分離的HIV的表型分析的結(jié)果表明：1例的HIV分離株對拉米夫定敏感性降低45倍，并對齊多夫定的敏感性降低4.5倍。

    致癌，致突變和生育能力損害

    長期致癌試驗中，當(dāng)小鼠和大鼠的劑量為人臨床治療HIV-1感染劑量的10倍（小鼠）和58倍（大鼠）時，未發(fā)現(xiàn)藥物潛在的致癌毒性。拉米夫定在微生物突變的篩選中沒有活性，在體外細胞轉(zhuǎn)化試驗中也沒有活性，但在采用培養(yǎng)的人淋巴細胞的遺傳學(xué)檢測和小鼠淋巴瘤細胞分析中表現(xiàn)出弱的體外致突變活性。然而，在大鼠口服給藥劑量高達2000mg/kg（血藥濃度為人治療HIV-1感染的血藥濃度的35～45倍）未來發(fā)現(xiàn)明顯的遺傳毒性。在一項生殖毒性試驗中，大鼠的劑量為4000mg/日/kg（血藥濃度達到人血藥濃度的47～70倍）時，未見對仔代存活、生長和發(fā)育到斷乳有任何影響。

    生殖毒性研究

    生殖毒性試驗中大鼠和家兔的口服劑量分別為4000mg/kg／日和lOOOmg/kg／日（血漿藥物濃度是HIV感染成人患者治療血藥濃度的35倍），來發(fā)現(xiàn)與拉米夫定有關(guān)的致畸作用。家兔在暴露量與成人相似時，出現(xiàn)胚胎早期死亡；但大鼠在暴露量為成人35倍時也沒有發(fā)生此現(xiàn)象。在孕大鼠和孕家兔的試驗中發(fā)現(xiàn)拉米夫定可通過胎盤進入胎仔。

【藥代動力學(xué)】

    成人藥代動力學(xué)：拉米夫定300mg每日一次共7天與拉米夫定150mg每日二次共7天的穩(wěn)態(tài)藥代動力學(xué)研究結(jié)果表明，兩者的血漿AUC24，ss相似。但是，與150mg一日二次給藥方案相比，300mg/次的Cmax，ss升高了66%，而谷濃度降低了53%。兩種方案的外周血單核細胞內(nèi)拉米夫定三磷酸鹽的AUC24，ss和Cmax，ss相似。細胞內(nèi)拉米夫定三磷酸鹽濃度對拉米夫定血漿谷濃度的個體變異性較大。尚不清楚血漿拉米夫定濃度和細胞內(nèi)拉米夫定三磷酸鹽濃度之間差異的臨床意義。

    吸收和生物利用度：HIV感染患者服用拉米夫定后迅速吸收。成人患者的口服絕對生物利用度為86%±16%（均值±SD）。9名HIV成人感染者口服2mg/kg每日2次后，拉米夫定血清峰濃度為1.5±0.5mg/ml。當(dāng)劑量在0.25～lOmg/kg范圍內(nèi)，藥時曲線下面積(AUC)與拉米夫定的劑量成正比關(guān)系。

    腎功能正常、無癥狀的HIV陽性成人口服劑量2mg/kg每日二次，連續(xù)15日后的拉米夫定的蓄積率為1.50。

    食物對口服吸收的影響：與空腹服用相比，進食后服用拉米夫定的吸收速率減慢，進食后和空腹的Tmax分別為3.2土1.3小時和0.9±0.3小時。進食后的最大血藥濃度比空腹服用低40%±23%。但二者的AUC無明顯區(qū)別。因此，拉米夫定片在進食前后均可服用。

    分布：拉米夫定表觀分布容積為1.3±0.4L/kg，分布于血管外的組織。分布容積與劑量和體重?zé)o關(guān)。拉米夫定的人血漿蛋白結(jié)合率較低（小于36%）。體外研究表明，濃度在0.1-100μg/ml時，拉米夫定與紅細胞的結(jié)合率為53%～57%，且和濃度無關(guān)。

    代謝：代謝是拉米夫定清除的次要途徑，唯一已知的拉米夫定在人體中的代謝物是反式亞砜代謝物。單次口服拉米夫定后12小時內(nèi)有5.2±1.4%的劑量是以反式亞砜代謝物從在尿液中排出，血清中未測出該代謝物濃度。

    排泄：大部分拉米夫定通過有機陽離子的主動分泌方式以原形從尿液排除。健康受試者單次口服拉米夫定300mg后，腎清除率為199.7±56.9ml/min（均值±SD）。在HIV感染患者、HBV感染患者或健康受試者參加的大多數(shù)單劑量研究中，給藥后24小時內(nèi)采集血清樣本，觀察到的平均消除半衰期為5～7小時?？诜┝吭?.25～lOmg/kg范圍時，口服清除率和消除半衰期與劑量和體重?zé)o關(guān)。

    特殊人群。

    腎臟損害：對一組伴腎臟損害的HIV-1感染的成年患者進行了拉米夫定的藥物代謝動力學(xué)研究，結(jié)果如表7。

     當(dāng)腎功能（肌酐清除率）下降時，藥時曲線下面積、峰濃度和半衰期增加。表觀總口服清除率(CL/F)也隨肌酐清除率減低而下降。腎功能對Tmax沒有明顯影響。根據(jù)以上結(jié)論，建議對腎臟損害患者應(yīng)調(diào)整拉米夫定劑量。

    基于一項有腎功能損害而其他均健康的受試者的研究，血液透析使拉米夫定清除率從64ml/min增至88ml/min，然而，血液透析時間(4h)對拉米夫定單劑給藥后的暴露量沒有顯著影響。持續(xù)性不臥床腹膜透析和自動化腹膜透析對拉米夫定清除率的影響可以忽略不計。因此，根據(jù)肌酐清除率調(diào)整劑量后毋需在常規(guī)血透或腹膜透析后再進行劑量調(diào)整。

    尚不清楚拉米夫定是否可以通過連續(xù)（24小時）血液透析來清除。

    尚不清楚兒童患者的腎功能損害對拉米夫定藥代動力學(xué)的影響。

    肝損害：已在肝功能受損的成人中確定了拉米夫定的藥代動力學(xué)特性。拉米夫定的藥代動力學(xué)參數(shù)并未因肝功能損傷而改變，因此，對于肝功能受損的病人不需要調(diào)整拉米夫定劑量。拉米夫定在失代償性肝病患者中的安全性和有效性尚未確立。

    兒科患者：在一項臨床研究中，測定了一個亞組的57名HIV-1感染患兒（年齡4.8個月-16歲，體重范圍5-66kg）口服和靜脈注射拉米夫定的藥代動力學(xué)特性。9名嬰兒和兒童（5月齡-12歲）接受4mg/kg每日二次（推薦兒科劑量）口服治療后，絕對生物利用度是66%±26%(均值±SD)，而成人為86%±16%。尚不清楚在嬰兒和兒童中拉米夫定絕對生物利用度減低的機制。

    11例4月齡～14歲的患兒口服拉米夫定4mg/kg每日二次，Cmax為1.1±0.6μg/mL，半衰期為2.0±0.6h（血樣采集點相似的成人的半衰期為3.7±1h）。每日接受8mg/kg患兒與每日接受4mg/kg成人患者的藥物暴露程度(平均AUC)相似。

    在38名患兒中評估了多次口服拉米夫定后在腦脊液(CSF)中的分布情況。于服藥后2～4小時內(nèi)采集腦脊液。每日劑量8mg/kg的8名患兒的CSF中拉米夫定的濃度是同時間點血清拉米夫定濃度的5.6%～30.9%（均值±SD為14.2%±7.9%），CSF中藥物濃度范圍是0.04～0.3μg／mL。

    老年患者：尚未對65歲以上患者進行服用拉米夫定后的藥代動力學(xué)研究。

    性別：拉米夫定藥代動力學(xué)無明顯的性別差異。

    種族：拉米夫定藥代動力學(xué)無明顯的種族差異。

    藥物相互作用：

    干擾素α：對19位健康男性受試者的研究表明，拉米夫定和干擾素α之間沒有明顯的藥代相互作用。

    利巴韋林：體外試驗數(shù)據(jù)顯示，利巴韋林能降低拉米夫定、司他夫定和齊多夫定的磷酸化。但是，當(dāng)利巴韋林與拉米夫定(n=18)、司他夫定(n=10)和齊多夫定(n=6)聯(lián)合治療HIV/HCV雙重感染患者時，未發(fā)現(xiàn)藥代（如血藥濃度或細胞內(nèi)三磷酸活性代謝物濃度）或藥效（抑制HIV/HCV的作用消失）的相互作用。

    甲氧芐氨嘧啶／磺胺甲基異噁唑(TMP/SMX)：在一項單中心、開放、隨機、交叉的臨床試驗中，14名HIV陽性患者同時服用TMP/SMX和拉米夫定。每例患者先服用單劑拉米夫定300mg和TMP160mg/SMX800mg（每日一次，連續(xù)5天），交叉后，在服用第五劑TMP/SMZ時同時服用300mg拉米夫定。試驗表明同時服用拉米夫定與TMP/SMX后，拉米夫定的AUC增加了43%±23%，拉米夫定口服清除率下降了29%±13%，腎清除率降低了30%±36%。與拉米夫定同服時，TMP和SMX的藥代動力學(xué)特性沒有改變。

    齊多夫定：12名無癥狀HIV感染的成人患者服用單劑齊多夫定200mg和多劑拉米夫定300mg（每日二歡）時，兩者的藥代動力學(xué)特征無明顯改變。

【貯    藏】密封，不超過25℃干燥處保存。

【包    裝】鋁塑泡罩包裝；6片／板、7片／板、8片／板、10片／板、12片／板、14片／板；1板／盒、2板／盒。

【有 效 期】24個月

【執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】YBH02562013

【批準(zhǔn)文號】（1）0.15g 國藥準(zhǔn)字H20123242    （2）0.3g 國藥準(zhǔn)字H20133201

【生產(chǎn)企業(yè)】

    企業(yè)名稱：山東羅欣藥業(yè)集團股份有限公司

    生產(chǎn)地址：山東省臨沂高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)開發(fā)區(qū)羅七路

    郵政編碼：276017

    電話號碼：0539-8257899   8481991

    傳真號碼：0539-8481990

    網(wǎng)    址：www.959pg.cn

拉米夫定是一種核苷類似物，與其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合使用，用于治療人類免疫缺陷病毒（HIV-1）感染。本規(guī)格僅適用于治療HIV感染，不適用于HBV感染。

口服。

    成人和16歲以上的青少年患者

    對HIV-I感染的成人和16歲以上的青少年患者，與其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合使用時，推薦的口服日劑量為300mg，分二次服用，每次150mg，或一次性服用300mg。如果拉米夫定用于治療HIV/HBV雙重感染患者，上述的治療劑量應(yīng)作為適當(dāng)?shù)穆?lián)合給藥方案的一部分。

    兒童患者

    對于HIV感染的3月齡到16歲的患兒，推薦劑量為每次4mg/kg體重，一日二次（每次最大劑量不超過150mg，每日二次），與其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合使用。建議低齡嬰幼兒使用拉米夫定口服液。體重≧14kg且適合口服片劑的患兒，推薦劑量見表1。

  腎臟損傷患者

    拉米夫定的劑量應(yīng)根據(jù)腎功能進行調(diào)整。具體的劑量調(diào)整方法見表2。

    在常規(guī)(4h)血液透析和腹膜透析后，不需要額外加服拉米夫定。

    對于腎臟損傷的患兒，雖然尚無充分的數(shù)據(jù)來建議進行特殊的劑量調(diào)整，但仍需要考慮降低給藥劑量和／或延長給藥時間間隔。